淋巴囊肿畸形是罕见的遗传性疾病，主要是由于PIK3CA基因的体细胞功能获得性突变所致。这些异常现象经常与疼痛、炎症发作、美学畸形有关，严重时还会危及生命。目前还没有针对淋巴畸形患者的经批准的医学疗法。在这项概念验证研究中，我们开发了一个与PIK3CA相关的淋巴畸形的遗传小鼠模型，再现了人类疾病。利用这个模型，我们证明了阿普利西布（一种已获批准的PIK3CA肿瘤学药理抑制剂）在预防淋巴畸形发生、改善淋巴异常和延长生存期方面的功效。在这些结果的基础上，我们用alpelisib治疗了6名显示严重PIK3CA相关淋巴畸形的患者，包括3名儿童。患者已经用雷帕霉素、经皮硬化剂和去势手术治疗未果。我们用磁共振成像（MRI）评估了每位患者的淋巴畸形体积。在这6名患者中，Alpelisib的服用与改善有关。以前难以治愈的血管畸形缩小了，疼痛和炎症发作也减弱了。核磁共振成像显示，使用阿贝利西布6个月后，淋巴畸形的中位体积减少了48%。在研究过程中，有两名患者出现了可能与阿培利西布有关的不良事件，包括1级黏膜炎和腹泻。总之，这项研究支持将PIK3CA抑制作为PIK3CA相关淋巴畸形患者的一种有希望的治疗策略。

在这项概念验证研究中，我们建立了一个专门在淋巴组织中发生PIK3CA功能获得性突变的小鼠模型，该模型再现了LM患者的表型。我们证明了在这个小鼠模型中使用alpelisib的靶向治疗的疗效，能够延长生存期并改善淋巴异常。我们强调了alpelisib对于改善PI3KCA相关LM患者的潜力。

目前已经建立了一些LM的小鼠模型，但它们的特点都是温和的表型。我们创建的PIK3CAVEGFR3-CreER小鼠模型再现了在患者身上观察到的LM的特征，其严重程度不同，从全身淋巴异常到孤立的畸形。我们观察到，每天用40毫克/公斤他莫昔芬的剂量连续五天治疗的小鼠出现了全身淋巴异常，而用较低剂量[他莫昔芬（20毫克/公斤）连续五天]治疗的小鼠的疾病进展更快，具有囊性LMs的典型特征。与以前报道的模型相比，这种表型严重性的增加肯定是由我们使用的p110*突变体解释的。这种突变体先前已被证明与在人类中观察到的通常PI3KCA变体相比，能更有力地招募AKT/mTOR途径。这个小鼠模型是探索小鼠LM的独特工具。

值得注意的是，本研究中的不良事件发生率是中等的，有1级的口疮和腹泻，与以前的报告一致。一个可能的解释是，与之前的癌症研究相比，这里使用的alpelisib的剂量减少了。继续评估长期结果将非常重要，特别是阿贝利西布对生长、青春期和生育的影响。现在需要进行前瞻性的临床试验，以适当地评估安全性和更严格地评估疗效。

这项工作有几个局限性。首先，原位杂交仪这项研究不是一项临床试验，而是一个单中心的经验。第二，患者的选择可能有偏差，因为只有严重形式的LM患者接受了alpelisib的治疗。第三，由于畸形的形状和结构，它们的体积分析很复杂，必须有更合适的工具来分析它们以提高可重复性。